Các nhà điều tra từ Trường y Weill Cornell Medicine và Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering - Hoa Kỳ đã phát hiện ra cách của một loại thuốc điều trị bệnh đa xơ cứng tương tác với những mục tiêu của nó, phát hiện này có thể mở đường cho phương pháp điều trị tốt hơn. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Communications, trình bày chi tiết cấu trúc phân tử chính xác của thuốc đa xơ cứng siponimod khi tương tác với mục tiêu, thụ thể S1P ở người 1 (S1P1) và các thụ thể ngoài mục tiêu bằng cách sử dụng kính hiển vi điện tử tiên tiến kỹ thuật gọi là cryo-EM. Kiến thức này có thể giúp các nhà khoa học phát triển các loại thuốc điều trị căn bệnh ít có nguy cơ trượt mục tiêu.
Đồng tác giả của nghiên cứu, Tiến sĩ Xin-Yun Huang tại Weill Cornell Medicine, cho biết: “Khám phá này sẽ giúp chúng tôi cải thiện các loại thuốc điều trị bệnh đa xơ cứng và giảm tác dụng phụ của chúng”. Ở bệnh nhân đa xơ cứng, các tế bào miễn dịch gọi là tế bào lympho tấn công và phá hủy lớp vỏ bảo vệ xung quanh tế bào thần kinh, gây ra các triệu chứng thần kinh tiến triển.
Các nhà khoa học đã phát triển nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch ngăn chặn việc giải phóng các tế bào lympho này khỏi các hạch bạch huyết bằng cách liên kết với các thụ thể S1P1. Nhưng phiên bản thế hệ đầu tiên của các loại thuốc này cũng có thể liên kết với nhiều thụ thể liên quan bao gồm S1P3, gây ra các tác dụng phụ không mong muốn bao gồm nhịp tim bất thường. Để giải quyết vấn đề này, họ đã tạo ra các loại thuốc thế hệ tiếp theo như siponimod liên kết có chọn lọc hơn với S1P1 và một thụ thể khác được gọi là S1P5. Nhưng điều này không loại bỏ tất cả các tác dụng phụ không mong muốn.
Nghiên cứu mới do Tiến sĩ Shian Liu dẫn đầu, tiết lộ cách siponimod liên kết với hai thụ thể này và những tính năng của phân tử ngăn nó liên kết với các mục tiêu không mong muốn như S1P2, S1P3 và S1P4. Họ có thể sử dụng thông tin này để sửa đổi thuốc nhằm giúp thuốc gắn chặt hơn với mục tiêu (S1P1) và ít có khả năng liên kết với mục tiêu ngoài ý muốn (S1P5), giảm nguy cơ tác dụng phụ. Nghiên cứu cũng giúp giải thích cách các chất béo tự nhiên có thể điều chỉnh hệ thống miễn dịch, hệ thần kinh và chức năng phổi. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng các chất béo gần giống nhau được gọi là sphingosine 1-phosphate và axit lysophosphatidic giả định các hình dạng rất khác nhau khi liên kết với các thụ thể mục tiêu của chúng.
Tiến sĩ Richard Hite, nhà sinh vật học cấu trúc tại Memorial Sloan Kettering, cho biết: "Lipid là những phân tử có độ dẻo cao và các cấu trúc tiết lộ cách các thụ thể tận dụng sự khác biệt tinh tế trong cấu trúc lipid để phân biệt giữa chúng".
Tiến sĩ Huang giải thích thêm: “Thông tin cấu trúc mới này sẽ giúp phát triển thế hệ thuốc điều trị đa xơ cứng tiếp theo. Điều này giải thích cách lipid có thể đóng những vai trò rất khác nhau trong cơ thể mặc dù cấu trúc hóa học của chúng rất giống nhau. Phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc thiết kế cẩn thận các loại thuốc dựa trên lipid để ngăn chúng bỏ sót mục tiêu. Chúng tôi cần sản xuất các loại thuốc dựa trên lipid rất đặc hiệu để giảm nguy cơ tác dụng phụ”.
Những hiểu biết mới này có thể giúp các nhà khoa học phát triển các phương pháp điều trị cải thiện cho các bệnh tự miễn dịch khác như bệnh viêm ruột; bệnh vẩy nến và bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Có thể giúp các nhà khoa học tạo ra các liệu pháp dựa trên lipid cho các tình trạng ảnh hưởng đến não hoặc phổi. Tiến sĩ Huang lưu ý rằng hiện có các loại thuốc dựa trên lipid trong các thử nghiệm lâm sàng để giảm xơ cứng phổi ở bệnh nhân COVID-19.
